Primäre Myelofibrose

Die Primäre Myelofibrose (PMF) ist eine seltene chronische Erkrankung des Knochenmarks, bei der die hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen betroffen sind. Dabei kommt es aufgrund einer Störung im sogenannten JAK-STAT-Signalweg zu einer abnormen Zellvermehrung im Rahmen der Hämatopoese. Außerdem tritt eine krankhaft erhöhte Freisetzung von verschiedenen Botenstoffen und Wachstumsfaktoren auf, die im Laufe der Zeit eine Umwandlung des Knochenmarks zu Bindegewebe (Fibrosierung) bewirken und damit zu seinem zunehmenden Funktionsverlust führen.

Die Primäre Myelofibrose gehört zu der Gruppe der chronischen myeloproliferativen Neoplasien (MPN). Früher gab es unterschiedliche Bezeichnungen für sie. Heute wird die Primäre Myelofibrose auf Basis der aktuellen WHO-Klassifikation nach der präfibrotischen (präPMF) und der fibrotischen (overt PMF) unterteilt.BLOOD, AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukaemia. Blood 2016:127:2391-2405 DOI:10.1182/blood-2016-03-643544

Hinweis: Bis zur Einführung dieser neuen Klassifikation wurden MPN auch als Myeloproliferative Disorders (MPD) bezeichnet. Dieser Name findet sich teilweise noch in der Literatur.

Zu den MPN gehören auch verschiedene weitere Erkrankungen, wie beispielsweise die Essenzielle Thrombozytämie (ET), die Polycythaemia vera (PV) und die Chronische Myeloische Leukämie (CML).

Die Inzidenz der PMF liegt zwischen 0,5 und 1,5 Fällen pro 100.000 Einwohner:innen in Deutschland.THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, MASSACHUSETTS MEDICAL SOCIETY Tefferi A. Myelofibrosis with myeloid metaplasia. NEJM 2000;342(17):1255-1265 2000. DOI:10.1056/NEJM200004273421706 Sie tritt vorwiegend bei älteren Menschen auf (mittleres Alter bei Diagnose 65 Jahre).ONKOPEDIA Onkopedia Leitlinie. Primäre Myelofibrose (PMF). https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/primaere-myelofibrose-pmf/@@guideline/html/index.html Abgerufen am 12.06.24 Allerdings sind 20 % der Erkrankten jünger als 65 Jahre und 11 % sogar jünger als 46 Jahre.THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, MASSACHUSETTS MEDICAL SOCIETY Tefferi A. Myelofibrosis with myeloid metaplasia. NEJM 2000;342(17):1255-1265 2000. DOI:10.1056/NEJM200004273421706

Männer sind mit 65 % der Fälle etwas häufiger betroffen als Frauen.ONKOPEDIA Onkopedia Leitlinie. Primäre Myelofibrose (PMF). https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/primaere-myelofibrose-pmf/@@guideline/html/index.html Abgerufen am 12.06.24

Auslöser der PMF sind eine oder mehrere Mutationen bei einer hämatopoetischen Stamm- oder Vorläuferzelle. Diese Mutationen werden auch Treibermutationen (Driver-Mutationen) genannt. Als Folge davon werden bestimmte Signaltransduktionswege dauerhaft aktiviert. Es kommt dadurch zu einer krankhaft erhöhten Produktion von Wachstumsfaktoren, die zu einer gesteigerten Zellproliferation führen.

Bei der Primären Myelofibrose kennt man drei Gene, bei denen solche Treibermutationen vorliegen können. Bei ca. 60 % der PMF-Erkrankten liegt eine Mutation im JAK2-Gen (Januskinase 2) vor. Bei etwa 25 % der Erkrankten ist das Gen CALR (Calreticulin) betroffen und bei ca. 8 % ist das MPL-Gen (kodiert für den Thrombopoetin-Rezeptor) betroffen. Alle drei Mutationen führen zur Überaktivierung eines als JAK-STAT bezeichneten Signalwegs. Etwa 9 % der Betroffenen tragen keine dieser drei Mutationen und werden daher als „triple negativ“ bezeichnet.ONKOPEDIA Onkopedia Leitlinie. Primäre Myelofibrose (PMF). https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/primaere-myelofibrose-pmf/@@guideline/html/index.html Abgerufen am 12.06.24

Die Prognose der Erkrankung ist unter anderem abhängig davon, welches Gen betroffen ist. Dabei ist eine Mutation in den Genen JAK2, MPL oder CALR offenbar für den Verlauf günstiger, während die Prognose bei „triple-negativen“ Betroffenen deutlich schlechter ist.ONKOPEDIA Onkopedia Leitlinie. Primäre Myelofibrose (PMF). https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/primaere-myelofibrose-pmf/@@guideline/html/index.html Abgerufen am 12.06.24 Weiteren Einfluss auf die Prognose kann das Vorliegen weiterer Mutationen haben. Diese Mutationen werden auch als non-Driver Mutationen bezeichnet. Einige dieser Mutationen gelten als Hochrisiko-Mutationen und sind mit einer schlechten Prognose verbunden.

Die Erkrankung ist nicht vererbbar. Allerdings wird eine familiäre Häufung von Fällen beobachtet. Menschen mit mehreren PMF-Fällen in der Familie wird daher in der Regel eine genetische Beratung empfohlen.

Die Primäre Myelofibrose zeigt im Anfangsstadium meist keine Symptome. Die typischen Symptome entwickeln sich häufig erst im Krankheitsverlauf. Man ordnet die Symptome daher in der Regel in eine Früh- und eine Spätphase der Erkrankung ein.

Symptome in der Frühphase

Zu den ersten klinisch sichtbaren Veränderungen gehören unspezifische Allgemeinsymptome wie Müdigkeit und konstitutionelle Symptome, wie Gewichtsverlust, Nachtschweiß und Fieber. In manchen Fällen kommt es zu Thromboembolien, die akute Notfälle darstellen können. Charakteristisch für MPN-Erkrankungen ist dabei die häufig untypische Lokalisierung dieser Embolien (z. B. Pfortader- oder Milzvenenthrombose).

Symptome in der Spätphase

Durch die immer weiter fortschreitende Verfaserung (Fibrosierung) des Knochenmarks wird die Hämatopoese immer mehr eingeschränkt. Daher entwickeln sich die typischen mit einer Panzytopenie verbundenen Symptome.

• Anämie: Blässe der Schleimhäute, Leistungsminderung, Herzrasen, Kurzatmigkeit
• Leukozytopenie: erhöhte Infektanfälligkeit
• Thrombozytopenie: Petechien, je nach Stärke auch schwere Blutungen

Muskel- und Knochenschmerzen sind ein weiteres typisches Symptom. Da die Blutbildung im Knochenmarkt immer mehr eingeschränkt wird, übernehmen Milz und teilweise auch die Leber diese Funktion. Aufgrund der Vergrößerung dieser Organe (Splenomegalie bzw. Hepatomegalie) kommt es zu Völlegefühl und einer Verdrängung anderer Organe, die Folgesymptome wie Aszites oder eine Erhöhung des Blut- und/oder Hirndrucks nach sich ziehen können.