CAR-T-Zelltherapie

Als eine Form der Immuntherapie befähigt die CAR-T-Zelltherapie das Immunsystem der Patient:innen dazu, die Krebszellen zu finden und direkt zu bekämpfen. Die eigenen Immunzellen, genauer die T-Zellen der Patient:innen werden gentechnisch so verändert, dass sie als scharfe Waffe Krebszellen erkennen und gezielt angreifen.Siegmund-Schultze N. CAR-T-Zellen erreichen die klinische Praxis. Dt Ärztebl 2019; 116: A2304-A2307. Siegmund-Schultze N. Lebende Onkologika in der Routineversorgung. Perspektiven der Onkologie 03/2019/Dt Ärztebl 2019; 26-31. Verband der forschenden Pharmaunternehmen. CAR-T-Zell-Therapien gegen Krebs. 2019. Verfügbar unter: https://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/fortschritte-krebs/car-t-eine-revolution-in-der-krebstherapie.html Abgerufen am 11.06.24

Unter CAR-T-Zellen (chimäre Antigen-Rezeptor-T-Zellen, englisch: chimeric antigen receptor T-cells) versteht man gentechnisch veränderte T-Zellen der Krebspatient:innen selbst. CAR-T-Zellen sind sogenannte chimäre Zellen. Sie werden so bezeichnet, weil sie genetisch gemischt sind: Sie enthalten eigene und eingeschleuste fremde genetische Information. Voraussetzung für die Herstellung von CAR-T-Zellen ist, dass die Tumorzellen ein spezifisches Antigen auf ihrer Oberfläche tragen, an das die CAR-T-Zellen andocken können.

Im Moment sind insgesamt 6 CAR-T-Zelltherapien zugelassen, deren CAR (chimärer Antigenrezeptor) entweder gegen das Antigen CD19 oder BCMA gerichtet sind. CD19 ist auf der Oberfläche bösartig veränderter, aber auch gesunder B-Zellen vorhanden; Das B-Zell-Reifungsantigen BCMA ist spezifisch für Plasma- und Myelomzellen. CAR-T-Zellen gegen weitere Oberflächenantigene wie GPRC5D werden derzeit erforscht.Siegmund-Schultze N. CAR-T-Zellen erreichen die klinische Praxis. Dt Ärztebl 2019; 116: A2304-A2307. Siegmund-Schultze N. Lebende Onkologika in der Routineversorgung. Perspektiven der Onkologie 03/2019/Dt Ärztebl 2019; 26-31. Schüßler-Lenz M, Müller-Berghaus j, Keller-Stanislawski B. Neuland: Wie man lebende Arzneimittel bewertet. Dt Ärztebl 2018; 115: A1702-A1706. Mailankody S et al. GPRC5D-Targeted CAR T Cells for Myeloma. N Engl J Med 2022;387:1196-1206.

Derzeit wird die CAR-T-Zelltherapie bei bestimmten hämatologischen Krebserkrankungen eingesetzt, die aus B-Zellen oder Plasmazellen entstehen und deren Krebszellen auf ihrer Zelloberfläche das Antigen CD19 oder BCMA tragen. Im Einzelnen sind dies die akute lymphatische B-Zell-Leukämie (B-Zell-ALL), das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL), das mediastinale großzellige B-Zell-Lymphom (PMBCL), das follikuläre Lymphom, das Mantelzell-Lymphom, transformierte B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome sowie das Multiple Myelom.Verband der forschenden Pharmaunternehmen. CAR-T-Zell-Therapien gegen Krebs. 2019. Verfügbar unter: https://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/fortschritte-krebs/car-t-eine-revolution-in-der-krebstherapie.html Abgerufen am 11.06.24 Die Therapie wird nur bei Patient:innen angewendet, die auf herkömmliche Therapien nicht oder nicht mehr ansprechen oder diese nicht vertragen.Siegmund-Schultze N. Lebende Onkologika in der Routineversorgung. Perspektiven der Onkologie 03/2019/Dt Ärztebl 2019; 26-31.

Zuerst wird den Patient:innen in der Klinik Blut entnommen. Anschließend werden die weißen Blutkörperchen abgetrennt (Leukapherese) und in ein spezialisiertes Labor eines Herstellers transportiert. Dort erfolgen unter ständiger und strenger Qualitätssicherung die weiteren Schritte zur Herstellung der CAR-T-Zellen:

•  Isolierung der T-Zellen
•  Genetische Veränderung der T-Zellen
  Die genetische Information, der Bauplan für den spezifischen chimären Antigenrezeptor (CAR), wird mit Hilfe eines Virus in die T-Zellen eingeschleust. Diesen Vorgang nennt man Transduktion. Die Information wird stabil in die Erbsubstanz der T-Zelle eingebaut und bei jeder Zellteilung abgelesen, sodass auf der Oberfläche der neu gebildeten T-Zellen nun der CAR exprimiert wird. Mit dem CAR erkennen die T-Zellen die Tumorzellen, die das entsprechende Antigen auf ihrer Oberfläche tragen. Neben der antigenerkennenden Region hat der CAR noch weitere Komponenten, die unter anderem für die Weiterleitung aktivierender Signale an die T-Zelle zuständig sind.
•  Vermehrung (Expansion) der CAR-T-Zellen
•  Konservierung der CAR-T-Zellen (i. d. R. durch Einfrieren)

Die konservierten CAR-T-Zellen werden nach nochmaliger abschließender Qualitätskontrolle vom Hersteller-Labor wieder in die Klinik transportiert. Dort erhalten Patient:innen „ihre“ CAR-T-Zellen als Infusion. Vor der Gabe der CAR-T-Zellen ist eine niedrigdosierte Chemotherapie zur Verringerung der im Körper befindlichen Immunzellen erforderlich (lymphodepletierende Konditionierungstherapie), damit sich die CAR-T-Zellen ausreichend vermehren und im Körper ausbreiten können.

Bei der CAR-T-Zelltherapie handelt es sich um ein personalisiertes und hochkomplexes Therapieverfahren, das nur in speziell dafür ausgestatteten und zertifizierten Zentren und mit besonders geschultem ärztlichen und Pflegepersonal durchführbar ist.

CAR-T-Zellen erkennen mit ihrem künstlich eingeschleusten Rezeptor die Krebszellen, die das zum Rezeptor passende Antigen tragen und binden mit dem Rezeptor an dieses Antigen. Durch die Bindung werden sie aktiviert, zerstören Tumorzellen und vermehren sich im Körper. Letzteres macht sie zu einem „lebenden Medikament“. CAR-T-Zellen können für längere Zeit im Körper verbleiben, ein immunologisches Gedächtnis ausbilden und bei einem Rezidiv der Krebserkrankung den Tumor erneut angreifen.Siegmund-Schultze N. CAR-T-Zellen erreichen die klinische Praxis. Dt Ärztebl 2019; 116: A2304-A2307. Schüßler-Lenz M, Müller-Berghaus j, Keller-Stanislawski B. Neuland: Wie man lebende Arzneimittel bewertet. Dt Ärztebl 2018; 115: A1702-A1706.

CAR-T-Zelltherapie: CAR-T-Zellen erkennen mit ihrem künstlichen Rezeptor Krebszellen, die das passende Antigen tragen. Sie binden an das Antigen, werden dadurch aktiviert und entwickeln sich zu zytotoxischen T-Zellen, die die Krebszellen zerstören.

Wie andere Krebstherapien auch, können CAR-T-Zelltherapien Nebenwirkungen haben, die auch schwerwiegend sein können. Die besondere Wirkungsweise erfordert fundiertes Spezialwissen – zum einen für die schnelle Diagnose und zum anderen für die umgehende Behandlung. Deswegen dürfen CAR-T-Zelltherapien nur in entsprechend spezialisierten Zentren durchgeführt werden.Heinrich K, Blumenberg V, von Bergwelt-Baildon M et al. CME: Nebenwirkungen von CAR-T-Zellen. InFo Hämatologie Onkologie 2019; 22: 41-46.

Eine sehr häufige Nebenwirkung ist das Zytokinfreisetzungssyndrom (cytokine release syndrome, CRS, Zytokinsturm). Es wird durch die Ausschüttung einer großen Menge von Zytokinen (Immun- und Entzündungsbotenstoffe) als Folge der Aktivierung unterschiedlicher Immunzellen durch CAR-T-Zellen verursacht. Eines dieser Zytokine ist beispielsweise das von Makrophagen bzw. Monozyten freigesetzte Interleukin-6 (IL-6). Das CRS geht unter anderem mit hohem Fieber, Müdigkeit, Übelkeit, niedrigem Blutdruck und Herz-Kreislauf-Störungen einher und tritt im Allgemeinen zwischen 1 und 10 Tagen nach Infusion der CAR-T-Zellen auf, meist zwischen 2 und 4 Tagen. In der Regel ist das CRS durch die Gabe eines therapeutischen Antikörpers zur Interleukin-6-Rezeptor-Blockade und mit Kortikosteroiden behandelbar. Es kann jedoch auch schwerwiegend und sogar in Einzelfällen tödlich verlaufen. Patient:innen mit einem CRS werden häufig auf der Intensivstation behandelt.Siegmund-Schultze N. CAR-T-Zellen erreichen die klinische Praxis. Dt Ärztebl 2019; 116: A2304-A2307. Siegmund-Schultze N. Lebende Onkologika in der Routineversorgung. Perspektiven der Onkologie 03/2019/Dt Ärztebl 2019; 26-31. Verband der forschenden Pharmaunternehmen. CAR-T-Zell-Therapien gegen Krebs. 2019. Verfügbar unter: https://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/fortschritte-krebs/car-t-eine-revolution-in-der-krebstherapie.html Abgerufen am 11.06.24 Schüßler-Lenz M, Müller-Berghaus j, Keller-Stanislawski B. Neuland: Wie man lebende Arzneimittel bewertet. Dt Ärztebl 2018; 115: A1702-A1706. Heinrich K, Blumenberg V, von Bergwelt-Baildon M et al. CME: Nebenwirkungen von CAR-T-Zellen. InFo Hämatologie Onkologie 2019; 22: 41-46. Buchholz CJ, Hartmann J, Schüßler-Lenz M et al. CAR-T-Zell-Therapie. Aussichten und Risiken. Perspektiven der Onkologie 1/2018/Dt Ärztebl; 38-40.

Auch neurologische Nebenwirkungen wurden beobachtet, u.a. Kopfschmerzen, Veränderungen des Gehirns, Delirium oder Verlust des Sprachvermögens. Auch ein verwaschenes Schriftbild kann frühzeitig in Erscheinung treten und damit zur Früherkennung einer Neurotoxizität herangezogen werdenNeelapu SS, Tummala S, Kebriaei P et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy - assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol 2018; 15: 47-62. Häufig treten neurologische Nebenwirkungen während oder kurz nach überstandenem Zytokinfreisetzungssyndrom auf. Auch die neurologischen Nebenwirkungen können sich zu Notfallsituationen entwickeln und müssen umgehend behandelt werden.Siegmund-Schultze N. CAR-T-Zellen erreichen die klinische Praxis. Dt Ärztebl 2019; 116: A2304-A2307. Siegmund-Schultze N. Lebende Onkologika in der Routineversorgung. Perspektiven der Onkologie 03/2019/Dt Ärztebl 2019; 26-31. Verband der forschenden Pharmaunternehmen. CAR-T-Zell-Therapien gegen Krebs. 2019. Verfügbar unter: https://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/fortschritte-krebs/car-t-eine-revolution-in-der-krebstherapie.html Abgerufen am 11.06.24 Schüßler-Lenz M, Müller-Berghaus j, Keller-Stanislawski B. Neuland: Wie man lebende Arzneimittel bewertet. Dt Ärztebl 2018; 115: A1702-A1706. Heinrich K, Blumenberg V, von Bergwelt-Baildon M et al. CME: Nebenwirkungen von CAR-T-Zellen. InFo Hämatologie Onkologie 2019; 22: 41-46. Buchholz CJ, Hartmann J, Schüßler-Lenz M et al. CAR-T-Zell-Therapie. Aussichten und Risiken. Perspektiven der Onkologie 1/2018/Dt Ärztebl; 38-40. Die Ursachen der neurologischen Nebenwirkungen sind nicht vollständig geklärt und Gegenstand aktueller Forschung.

Zu den möglichen Nebenwirkungen der CAR-T-Zelltherapie gehört weiter das Tumorlysesyndrom, bei dem es durch die plötzliche Zerstörung von Tumorgewebe zur Ausschwemmung von Zellbestandteilen ins Blut kommt.Schüßler-Lenz M, Müller-Berghaus j, Keller-Stanislawski B. Neuland: Wie man lebende Arzneimittel bewertet. Dt Ärztebl 2018; 115: A1702-A1706.

Da CAR-T-Zellen auch gesunde Immunzellen angreifen, die das entsprechende Antigen tragen, ist auch eine Immunsuppression mit einer vermehrten Infektionsneigung aufgrund eines Mangels an Immunzellen (Zytopenien) als Nebenwirkung möglich. Sind die B-Zellen betroffen, kann es zur verringerten Produktion von Antikörpern kommen.Verband der forschenden Pharmaunternehmen. CAR-T-Zell-Therapien gegen Krebs. 2019. Verfügbar unter: https://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/fortschritte-krebs/car-t-eine-revolution-in-der-krebstherapie.html Abgerufen am 11.06.24 Schüßler-Lenz M, Müller-Berghaus j, Keller-Stanislawski B. Neuland: Wie man lebende Arzneimittel bewertet. Dt Ärztebl 2018; 115: A1702-A1706. Heinrich K, Blumenberg V, von Bergwelt-Baildon M et al. CME: Nebenwirkungen von CAR-T-Zellen. InFo Hämatologie Onkologie 2019; 22: 41-46. Buchholz CJ, Hartmann J, Schüßler-Lenz M et al. CAR-T-Zell-Therapie. Aussichten und Risiken. Perspektiven der Onkologie 1/2018/Dt Ärztebl; 38-40.

Für Pflegekräfte, die Patient:innen mit einer CAR-T-Zell betreuen, ist es von eminenter Bedeutung, die Anzeichen für schwere Nebenwirkungen, insbesondere für ein Zytokinfreisetzungssyndrom, zu erkennen und unverzüglich und zu jeder Tages- oder Nachtzeit den behandelnden Arzt zu informieren, damit sofort eine Antikörpertherapie und eine Intensivbehandlung eingeleitet werden können.

Mehr erfahren Sie hier: www.bms-onkologie.de/car-t-zelltherapie